M04: Identifizierung neuer struktureller und nichtkodierender Varianten, die Unterschieden in der Geschlechtsentwicklung zugrunde liegen

Unser Verständnis der genetischen Kontrolle der Gonadenentwicklung bleibt unvollständig, da die diagnostische Sequenzierung genetische Abweichungen nur in 30 % der Fälle von Gonadendysgenesie aufdeckt. Strukturelle Variationen oder nichtkodierende Sequenzveränderungen können die Genregulation beeinflussen und ein breites Spektrum phänotypischer Effekte verursachen. Um Karten regulatorischer Effekte von Promotor- und Enhancer-Regionen zu erzeugen, werden wir Elemente, die mit bekannten Genen für die Geschlechtsentwicklung (DSD) verbunden sind, durch Sättigungsmutagenese und Massively Parallel Reporter Assays (MPRAs) untersuchen. Darüber hinaus werden wir eine Long-Read-Genomsequenzierung für Patient*innen durchführen, die auf der Grundlage klinischer Befunde und einer nicht schlüssigen Exomanalyse ausgewählt werden. Mithilfe fortschrittlicher Computermethoden werden Strukturvarianten gesucht und nicht-kodierende sowie genregulatorische Effekte untersucht. Identifizierte nichtkodierende Varianten werden einer funktionellen Charakterisierung und einer anschließenden Analyse unterzogen.